9 Che cosa aggiunge la genetica molecolare
Per decenni il «gene dell’intelligenza» è stato cercato come si cerca una chiave smarrita: con la convinzione che da qualche parte ci fosse. Non c’è. Non esiste un gene dell’intelligenza, così come non esiste un gene della statura o della depressione. Esistono migliaia di varianti, ciascuna con un effetto minuscolo. Arrivare a questa conclusione è stato uno dei risultati più importanti della genetica degli ultimi vent’anni.
Gli studi sui gemelli dicono quanta variabilità di un tratto è associata a variabilità genetica. Non dicono quali geni siano coinvolti né come agiscano. Con il sequenziamento del genoma umano è diventato possibile cercare direttamente nel DNA. Questo capitolo spiega che cosa si è trovato, e perché i risultati hanno sollevato problemi nuovi invece di chiudere quelli vecchi.
9.1 Dal DNA alle varianti
Il DNA è una lunga sequenza di nucleotidi, che differiscono per una base azotata: adenina, timina, guanina o citosina. Un gene è un tratto di questa sequenza, lungo spesso migliaia di nucleotidi. Il genoma umano contiene circa ventimila geni che codificano proteine, e quasi tutti esistono nella popolazione in versioni leggermente diverse, chiamate alleli. Poiché ogni cromosoma è presente in due copie, una ereditata da ciascun genitore, ogni persona porta due alleli per ogni gene.
La forma di variazione più semplice e più studiata è il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP): in una certa posizione del genoma, alcune persone hanno una base e altre un’altra. Il genoma umano contiene milioni di SNP comuni.
Gli studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) si pongono una domanda semplice per ciascuno di questi SNP: chi porta una certa variante ha, in media, un QI più alto, più basso o uguale? Di solito si assume che gli effetti siano additivi: portare due copie della variante ha il doppio dell’effetto di portarne una.
9.2 Aghi in un pagliaio
Il problema è statistico. Gli SNP sono milioni, e i tratti come l’intelligenza sono estremamente poligenici: migliaia, forse decine di migliaia di varianti contribuiscono, ciascuna con un effetto piccolissimo. Per un tratto comportamentale tipico è raro che una singola variante comune spieghi più di una frazione infinitesimale della varianza. È stata proposta come una vera e propria «quarta legge» della genetica del comportamento (Chabris et al., 2015).
Per distinguere effetti così piccoli dal rumore servono campioni giganteschi. Uno dei GWAS di riferimento sull’intelligenza ha analizzato i dati di quasi 270.000 persone e ha identificato poco più di duecento regioni del genoma associate in modo statisticamente affidabile ai punteggi (Savage et al., 2018). Un altro, su circa 300.000 persone, ha ottenuto risultati simili (Davies et al., 2018). Le regioni identificate sono molte meno delle varianti realmente coinvolte: molte non superano le soglie di significatività, che per tenere conto dei milioni di confronti sono molto severe. E una regione può contenere molti SNP correlati fra loro, che contano come un solo segnale.
9.3 Il punteggio poligenico
Sommando gli effetti stimati in un GWAS sulle varianti presenti nel genoma di una persona si ottiene un punteggio poligenico (PGS): una stima della sua predisposizione genetica per un tratto. È un numero che si può calcolare alla nascita, o prima.
Quanto prevede? Poco, per ora. Un punteggio poligenico dell’intelligenza spiega in campioni indipendenti alcuni punti percentuali della varianza dei test cognitivi. Un punteggio costruito sui GWAS degli anni di istruzione, che dispongono di campioni ancora più grandi, arriva attorno al 7–10% (Lee et al., 2018; Plomin & von Stumm, 2018). È un risultato scientificamente notevole: una misura biologica, presente dal concepimento, prevede una differenza psicologica. Ma è troppo poco per qualsiasi conclusione affidabile sul singolo individuo. Due persone con lo stesso punteggio poligenico possono avere QI molto diversi. Le aziende che offrono previsioni genetiche sull’intelligenza dei figli vendono una precisione che non esiste.
9.4 L’ereditabilità mancante
Invece di cercare le varianti una per una, si può chiedere se la somiglianza genetica complessiva fra persone non imparentate, calcolata su tutti gli SNP comuni, si accompagni a una maggiore somiglianza nei punteggi. È l’idea della analisi del tratto complesso sull’intero genoma (GCTA). Fornisce un’ereditabilità stimata direttamente dal DNA, chiamata ereditabilità SNP (Davies et al., 2011).
Qui nasce un problema. Per l’intelligenza l’ereditabilità SNP si colloca attorno al 20–30% (Plomin & von Stumm, 2018). Gli studi sui gemelli, negli adulti, indicano il 60–80%. Dov’è finito il resto? È il problema dell’ereditabilità mancante, che riguarda quasi tutti i tratti complessi (Manolio et al., 2009).
Le spiegazioni proposte sono diverse e non si escludono.
- Varianti rare. Gli studi molecolari analizzano soprattutto SNP comuni, presenti in più dell’1% della popolazione. Le varianti rare sono moltissime e potrebbero spiegare una parte importante della variabilità. È un’ipotesi abbastanza accreditata.
- Effetti non additivi. I GWAS stimano effetti additivi. Ma possono esistere interazioni fra geni, effetti di dominanza, interazioni fra geni e ambiente. Sono effetti genetici reali, che si manifestano nei gemelli monozigoti, identici per l’intero genoma, ma non in due sconosciuti che condividono un singolo allele.
- Sovrastima negli studi sui gemelli. Se i gemelli monozigoti condividono più ambiente dei dizigoti, una parte della loro somiglianza è stata attribuita ai geni per errore.
- Limiti dei dati. Gli SNP genotipizzati catturano solo in parte le varianti causali, e la qualità imperfetta delle misure cognitive usate nei grandi campioni abbassa le stime. La potenza conta soprattutto per i punteggi poligenici: campioni più grandi stimano meglio i singoli effetti e producono previsioni migliori.
Un risultato recente complica ulteriormente il quadro. Confrontando fratelli all’interno della stessa famiglia, che hanno ereditato varianti diverse ma condividono l’ambiente familiare, le associazioni genetiche con le abilità cognitive e con l’istruzione risultano sensibilmente più deboli che nel confronto fra famiglie diverse (Howe et al., 2022). Una parte di ciò che un GWAS attribuisce ai geni di una persona riflette quindi altro: l’ambiente creato dai genitori, che dipende in parte dai loro geni; la tendenza a scegliere partner simili; differenze di ascendenza correlate con condizioni sociali. È un richiamo alla cautela, non una smentita del ruolo dei geni.
9.5 Geni e ambiente insieme
Geni e ambiente non agiscono come due addendi separati. Due esempi estremi, fuori dall’intelligenza in senso stretto, aiutano a capire.
La fenilchetonuria è una condizione genetica recessiva. Chi eredita due copie alterate del gene che codifica un enzima non riesce a metabolizzare la fenilalanina, un aminoacido presente in molti alimenti. La sostanza si accumula e danneggia il cervello, causando una disabilità intellettiva grave. Ma la causa diretta è l’accumulo dovuto alla dieta. Se la condizione viene individuata alla nascita, come accade con lo screening neonatale, e si segue una dieta povera di fenilalanina, la disabilità non si sviluppa (Blau et al., 2010). Una condizione interamente genetica nella causa ha una soluzione interamente ambientale nel trattamento.
Un esempio più sfumato riguarda alcune varianti del gene FTO, fra le più associate al peso corporeo. Il loro effetto si riduce sensibilmente nelle persone fisicamente attive (Kilpeläinen et al., 2011). La variante aumenta il rischio, ma il rischio si esprime in misura diversa a seconda dello stile di vita.
Per l’intelligenza, l’interazione con lo status socioeconomico vista nel capitolo precedente è un caso dello stesso tipo. Per semplicità si scrive «genetica + ambiente → tratto», ma la realtà è molto più intricata (Figura 9.2). Molti geni e molti fattori ambientali, dall’ordine di nascita all’ambiente prenatale, dalla salute allo status socioeconomico, dallo stile educativo dei genitori alla scuola, si intrecciano lungo lo sviluppo individuale. Ciascuno modula gli effetti degli altri, e tutti passano per l’organizzazione progressiva del sistema neurocognitivo. Il tratto che ne risulta, poi, non è un punto d’arrivo: un bambino più o meno capace suscita risposte diverse dai genitori, riceve rinforzi diversi, frequenta coetanei e percorsi scolastici diversi. È la correlazione gene-ambiente incontrata nel capitolo precedente, vista dall’interno.
9.6 Pleiotropia: gli stessi geni, molti tratti
Le varianti associate all’intelligenza non sono solo numerosissime: tendono a ricorrere in tratti diversi. È la pleiotropia, cioè la capacità dello stesso gene di influenzare più caratteristiche.
Questo spiega in parte la positive manifold. Le basi genetiche di abilità cognitive diverse si sovrappongono in larga misura: le stesse varianti contribuiscono alla memoria, al linguaggio, al ragionamento. Si parla per questo di geni generalisti (Kovas & Plomin, 2006). Gli stessi geni influenzano lo sviluppo di diverse aree del cervello o caratteristiche neurobiologiche, e ciascuna di queste influenza numerosi processi cognitivi (Figura 9.3). I processi finiscono così per correlare fra loro perché hanno cause comuni. Le cause comuni ipotizzate da Spearman hanno, almeno in parte, una base genetica.
La sovrapposizione si estende oltre la cognizione. Le varianti associate all’intelligenza sono fortemente associate anche agli anni di istruzione e, in misura minore, a molte condizioni psichiatriche e neurologiche. Con alcune la correlazione genetica è negativa, come per ADHD e malattia di Alzheimer; con altre, come l’autismo, è debolmente positiva (Savage et al., 2018). Una correlazione genetica indica che gli stessi fattori genetici contribuiscono alle differenze in entrambi i tratti. Non indica che un tratto causi l’altro.
9.7 Le leggi della genetica del comportamento
Nel 2000 Eric Turkheimer riassunse in tre «leggi» ciò che gli studi su gemelli e famiglie avevano stabilito (Turkheimer, 2000):
- ogni tratto comportamentale umano è in parte ereditabile;
- l’effetto dell’ambiente condiviso in famiglia è di solito minore di quello dei geni;
- una parte cospicua della variabilità resta attribuibile all’ambiente non condiviso, a eventi casuali e all’errore di misura.
La terza legge implica che non sarà mai possibile prevedere completamente il comportamento a partire da geni e ambiente familiare. La genetica molecolare ha poi aggiunto la quarta: ogni tratto dipende da moltissime varianti di effetto minuscolo (Chabris et al., 2015).
Queste leggi chiudono una vecchia polemica e ne aprono di nuove. Che i geni contino non è più in discussione. In discussione sono i meccanismi: come migliaia di varianti producano differenze nel cervello, come queste si traducano in differenze nelle prestazioni, e come l’ambiente amplifichi, attenui o indirizzi il processo. Le risposte richiedono di unire genetica, neuroscienze e psicologia dello sviluppo. Prima di arrivare al cervello, però, conviene fermarsi su un fatto che sembra contraddire tutto questo: in poche generazioni i punteggi di intere popolazioni sono saliti di decine di punti. È il tema del prossimo capitolo.